Poznajcie Gertrude Elion: kobietę, której świat zawdzięcza leki przeciwwirusowe

Kiedy w kwietniu pojawiła się informacja, że lek przeciwwirusowy remdesivir może przyspieszyć powrót do zdrowia u pacjentów hospitalizowanych z powodu COVID-19, Anthony Fauci, dyrektor Amerykańskiego Narodowego Instytutu Alergii i Chorób Zakaźnych (ang. U.S. National Institute of Allergy and Infectious Diseases), okrzyknął to odkrycie "ważnym dowodem koncepcji" w wyścigu mającym na celu doprowadzenie pandemii do porządku.

W przeciwieństwie do szczepionki, która pobudza organizm do obrony przed inwazyjnymi wirusami, remdesivir jest lekiem przeciwwirusowym, który ogranicza zdolność wirusa do replikacji i rozprzestrzeniania się. Na razie wyniki związane z remdesivirem są niejednoznaczne, chociaż niektóre badania nadal sugerują, że lek może poprawić wyniki u pacjentów z ciężkimi formami COVID-19. A jednak tylko kilkadziesiąt lat temu to jak działają leki przeciwwirusowe dzisiaj wydawało się większości naukowców niemożliwe. To, że malutka, pasożytnicza cząstka, której reprodukcja jest całkowicie zależna od komórki gospodarza, może zostać zahamowana bez szkody dla samej komórki.

Teraz leki przeciwwirusowe są używane do leczenia opryszczki, zapalenia wątroby, HIV, Eboli i innych. I prawdopodobnie nikt z nas by dziś nie istniał, gdyby nie Gertruda "Trudy" Elion.

Urodzona w 1918 roku na Manhattanie, Elion pokonała wczesne trudności finansowe i jawny seksizm, by w 1988 roku zdobyć Nagrodę Nobla w dziedzinie fizjologii lub medycyny, stając się dopiero piątą kobietą, która to zrobiła. Podzieliła się nagrodą ze swoim wieloletnim współpracownikiem Georgem Hitchingsem, który zatrudnił ją w 1944 roku, aby dołączyła do jego laboratorium biochemicznego w firmie farmaceutycznej Burroughs Wellcome (obecnie część GlaxoSmithKline).

Dopiero po odejściu Hitchingsa na emeryturę z czynnego życia badawczego w 1967 r. Elion rozpoczęła to, co później określiła jako swoją "odyseję antywirusową". Do tego czasu Elion "miała już dość bycia pracownikiem niższego szczebla" i skorzystała z okazji, by w końcu "pokazać, co potrafię zrobić na własną rękę", jak powiedziała pisarce Sharon Bertsch McGrayne, autorce książki 'Nobel Prize Women in Science' z 2001 roku.

Racjonalne podejście

Gertrude Elion miała zaledwie 19 lat, gdy w 1937 r. ukończyła studia z najwyższym wyróżnieniem w Hunter College, uzyskując tytuł licencjata w dziedzinie chemii. Jej rodzice, imigranci z Europy Wschodniej, zostali bankrutami na skutek Wielkiego Kryzysu. Nie byli w stanie zapłacić za dalszą edukację swojej córki, a żaden z programów, do których się zgłosiła, nie zaoferował jej pomocy finansowej.

Co gorsza, wydawało się, że bez względu na to, jak dobrze radziła sobie w szkole, laboratoria badawcze nie zatrudniały kobiet. Jak wspominała po latach, niejednokrotnie mówiono jej, że choć posiada kwalifikacje na to stanowisko, będzie "rozpraszała uwagę" pracowników laboratorium.

Niemniej jednak Elion była wytrwała, podejmując prace tymczasowe i mieszkając w domu, aby zaoszczędzić pieniądze. Pracowała jako analityk żywności w sieci sklepów spożywczych, odbierała telefony w gabinecie lekarskim, uczyła chemii w nowojorskich szkołach średnich, a w nocy i w weekendy robiła magisterium na Uniwersytecie Nowojorskim.

Wreszcie, dzięki niedoborom siły roboczej spowodowanym przez II wojnę światową, zaczęły pojawiać się przed nią prawdziwe możliwości, najpierw w firmie Johnson & Johnson, a następnie w Burroughs Wellcome.

Aż do lat 70. XX wieku większość nowych leków odkrywano na drodze prób i błędów lub natykano się na nie przypadkowo. Wystarczy wspomnieć o przypadkowym odkryciu penicyliny przez Alexandra Fleminga, co zrewolucjonizowało leczenie infekcji bakteryjnych. Albo przypadkowa obserwacja francuskiego chirurga wojskowego, Henri'ego Laborita, że środek znieczulający zwany chlorpromazyną miał uspokajający wpływ na pacjentów ze schizofrenią, co było pierwszym z serii przełomowych odkryć w medycynie psychiatrycznej.

Hitchings zaproponował inną drogę - racjonalne, naukowe podejście do odkrywania leków, oparte na znajomości celu biologicznego. Postawił on hipotezę, że naukowcy mogą powstrzymać komórki chorobotwórcze przed reprodukcją poprzez tworzenie wadliwych kopii ich genetycznych elementów konstrukcyjnych. Gdy kopie te zostają włączone do drogi przemian metabolicznych drobnoustrojów, blokują one maszynerię komórkową, zakłócając reakcje niezbędne do syntezy DNA.

Wkrótce po zatrudnieniu Elion, Hitchings przydzielił ją do pracy nad purynami. Te pierścieniowe cząsteczki azotu były znane jako rodzaj nukleozydu, który jest szerszym określeniem dla strukturalnych podstaw DNA. Elion nie wiedziała, czym są puryny, ale po wielu miesiącach przeglądania literatury na ten temat zaczęła tworzyć związki, "które nigdy wcześniej nie były opisane" i "czuła ekscytację wynalazcy, który tworzy 'nowy skład materii'".

"Trudy produkowała nukleozydy, zanim jeszcze dowiedzieliśmy się, jaka jest struktura DNA" - mówi Marty St. Clair, wirusolog, który zaczął pracować dla Elion w 1976 roku. "Tak dobrze rozumiała chemię".

Elion i Hitchings razem byli pionierami w dziedzinie racjonalnego projektowania leków i odnieśli fenomenalny sukces. W ciągu 20 lat para wynalazła nowe leki na długą listę poważnych schorzeń: białaczkę, malarię, dnę moczanową, reumatoidalne zapalenie stawów, odrzucenie organów, infekcje bakteryjne i inne.

Ich pierwszy lek, 6-merkaptopuryna (6-MP), powstał w 1951 roku dzięki współpracy z naukowcami z Memorial Sloan-Kettering Cancer Center w Nowym Jorku. 6-MP, będący nadal podstawą terapii skojarzonej dla dzieci z ostrą białaczką limfoblastyczną, umożliwił osiągnięcie jednego z największych sukcesów w leczeniu nowotworów, pomagając zwiększyć wskaźnik wyleczenia ze WSZYSTKICH u dzieci z 10 procent w latach 50. ubiegłego wieku do ponad 80 procent obecnie.

Kilka lat później Elion i Hitchings opracowali pirymetaminę, środek przeciwko malarii, który jest obecnie stosowany głównie w leczeniu potencjalnie śmiertelnej choroby przenoszonej drogą pokarmową, zwanej toksoplazmozą. (Lepiej znany pod nazwą marki Daraprim, o leku tym zrobiło się głośno, gdy w 2015 roku kupił go i podniósł cenę skompromitowany były dyrektor farmaceutyczny Martin Shkreli). A poprzez postęp prac nad trimetoprimem (nadal powszechnie przepisywanym, jako element leczenia skojarzonego infekcji dróg moczowych) dodali kolejny produkt do powiększającego się arsenału leków powstałych w czasie, który stał się znany jako złoty wiek odkryć nowych antybiotyków.

Z drugiej strony, dążenia do opracowania preparatów do leczenia wirusów pozostawały daleko w tyle.

Ostatni klejnot

Pierwsze zatwierdzone leki przeciwwirusowe pojawiły się na rynku dopiero na początku lat 60-tych XX wieku i nie spełniły wszystkich oczekiwań. Jak wynika z jednej z obserwacji historii leków przeciwwirusowych, ich wczesne wersje znajdowały się "gdzieś pomiędzy chemioterapeutycznymi zasadami raka a medycyną ludową". Wysoce toksyczne i o minimalnej skuteczności, potwierdziły jedynie to, co większość naukowców zakładała od dawna: Ponieważ wirusy i komórki są tak nierozerwalnie ze sobą powiązane, choroby wirusowe po prostu nie mogły być leczone.

Acyklowir okazał się być lekiem, który zmienił wszystko w dążeniu do opracowania skutecznych leków przeciwwirusowych.
- KEITH JEROME, UNIWERSYTET W WASZYNGTONIE

W pewnym momencie, Elion mogła się zgodzić. W 1948 roku zauważyła, że związek, który syntetyzowała do leczenia raka (2,6-diaminopuryny) wykazywał imponujące działanie antywirusowe. Była zaintrygowana, ale zniechęciła się toksycznością leku i ostatecznie zaniechała dalszych prac nad nim, aby skupić się na innych badaniach.

W 1968 roku, wkrótce po tym jak Hitchings opuścił laboratorium, aby zostać wicedyrektorem ds. badań, Elion natrafiła na raport wskazujący, że coś podobnego do 2,6-diaminopuryny wykazało ostatnio działanie antywirusowe. Informacja ta "brzmiała znajomo", jak powiedziała później Elion, skłaniając ją i jej zespół "pracowitych i oddanych naukowców" do podjęcia działań w miejscu, w którym skończyła dwie dekady wcześniej.

Przez następne cztery lata, potajemnie badali nowy, niezwykły związek, który nazwali acyklowirem, pracując nad rozwikłaniem tajemnic jego działania i metabolizmu, nie zwracając uwagi konkurencji na to, co odkryli.

Zaprezentowany w 1978 roku na konferencji w Atlancie w Georgii, acyklowir nie przypominał niczego, co świat kiedykolwiek widział. Silny inhibitor wirusów opryszczki o wyjątkowo niskiej toksyczności, zburzył popularny pogląd. Podobnie jak penicylina pół wieku wcześniej, zapowiadał nadejście nowej ery terapeutycznej.

"Acyklowir był lekiem, który zmienił wszystko w dążeniu do opracowania skutecznych leków przeciwwirusowych" - mówi Keith Jerome, dyrektor laboratorium wirusologii molekularnej szkoły medycznej Uniwersytetu Waszyngtońskiego. "Dowiedziono, że możliwe jest opracowanie bardzo specjalistycznych leków ukierunkowanych na wirusy, bez wywoływania niepożądanych skutków ubocznych".

Elion nazwała acyklowir swoim "ostatnim klejnotem" i rzeczywiście, był to ostatni lek, który opracowała podczas swojej oficjalnej pracy w Burroughs Wellcome. Przeszła na emeryturę w 1983 roku, ale ci, którzy pracowali w jej laboratorium prawie nie zdawali sobie z tego sprawy. "Nadal przychodziła codziennie" - wspomina St. Clair, która odegrała kluczową rolę w poznaniu mechanizmu działania acyklowiru.

W 1991 roku Elion została odznaczona prestiżowym National Medal of Science, przez ówczesnego prezydenta George'a Busha, który powiedział, że jest ona przykładem tego, jak praca jednej osoby może pomóc "wygnać cierpienie i przedłużyć życie wielu milionom ludzi". Elion zmarł w 1999 roku w wieku 81 lat.

St. Clair powiedziała, że ona i jej koledzy "stosowaliśmy wiele z tych samych procedur, które wykorzystaliśmy przy acyklowirze, aby wynaleźć lek na HIV". Wkrótce znaleźli go w innym analogu nukleozydowym, wyselekcjonowanym z kilku najbardziej obiecujących związków firmy. "To by się nie wydarzyło bez Trudy" - mówi St. Clair. "Zrobiliśmy to, do czego nas wyszkoliła, i skończyliśmy z AZT", czyli azydotymidyną, pierwszym lekiem zatwierdzonym do leczenia HIV.

Choć tylko umiarkowanie skuteczny, AZT utorował drogę kolejnym generacjom ratujących życie terapii antyretrowirusowych. Fauci z NIAID powiedział, że jego zdaniem remdesivir może zrobić to samo, otwierając drzwi do odkrycia i opracowania nowych, bardziej skutecznych leków na COVID-19.

"Trudy pokazała nam, że możemy to zrobić" - mówi St. Clair. "Że rzeczy, które ludzie uważali za niemożliwe, nie są niemożliwe".

Źródło: NationalGeographic.com: Meet the woman who gave the world antiviral drugs